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              Cell Discovery | 上海藥物所揭示神經激肽A激活神經激肽2受體的分子機制

              文章來源:上海藥物研究所  |  發布時間:2022-07-29  |  【打印】 【關閉

                
                神經激肽(neurokinin)是分布在哺乳動物中樞和周圍神經系統中的一類神經肽,在炎癥、疼痛傷害感受、平滑肌收縮、上皮細胞分泌和增殖中起重要作用。神經激肽受體分為NK1R,NK2R和NK3R(neurokinin 1 receptor,NK1R;neurokinin 2 receptor,NK2R;neurokinin 3 receptor,NK3R)三種亞型。其中,內源性神經肽神經激肽A (neurokinin A,NKA)主要激活神經激肽NK2受體,物質P (substance P,SP)和神經激肽B (NKB)分別偏向性激活神經激肽NK1R和NK3R。長期以來,NK2R一直被報道為治療多種疾病的藥物靶點,包括哮喘、抑郁癥、焦慮癥和腸易激綜合征(IBS)。然而,NKA對NK2R的激活機制仍不明確,這限制了針對NK2R的藥物開發。
                2022年7月26日,中國科學院上海藥物研究所徐華強/尹萬超團隊聯合中國科學技術大學田長麟/石攀團隊,共同在Cell Discovery發表了最新的研究成果“Structural insights into the activation of neurokinin 2 receptor by neurokinin A”,取得了神經激肽受體結構和功能領域又一突破性進展,成功解析了神經激肽受體NK2R與下游蛋白Gq的復合物冷凍電鏡結構,揭示了內源性配體NKA選擇性識別NK2R亞型的結構基礎,闡明了神經激肽受體家族的獨特的激活機制。
                聯合團隊采用單顆粒冷凍電鏡技術對內源性配體NKA激活神經激肽受體NK2R形成的Gq復合物進行了結構重塑(圖1a-b),最終解析了在內源性多肽配體NKA激活狀態下與Gq蛋白結合的復合物結構,分辨率為2.7埃。將解析的神經激肽受體NK2R-Gq/ NKA與已報道的NK1R-Gq/SP以及其他A類GPCR復合物結構進行比較,聯合團隊發現NKA的N-末端是神經激肽受體特異性的關鍵區域(圖1c-h);此外,與其他多肽激活的A類GPCR受體不同,聯合團隊觀察到TM7的保內段仍舊是保持非激活構象的結構特征,這被認為是神經激肽受體家族的獨特激活機制。
                
                圖1:a-b,為解析內源性配體NKA激活神經激肽受體NK2R形成的Gq復合物結構;c-f,為NKA與受體NK2R的相互作用特征;g-h,為受體NK2R的NKA結合口袋附近的突變激活實驗。
                該成果不僅揭示了內源性神經激肽NKA激活神經激肽受體NK2R的結構特征,還闡述了內源性神經激肽對受體亞型選擇性的分子機制。這些神經激肽的研究豐富了學界對神經激肽系統的結構與功能認識,并為治療哮喘、抑郁癥、焦慮癥和腸易激綜合征(IBS)等疾病的藥物開發提供了重要的理論和結構基礎。
                論文的第一作者包括中國科學技術大學博士生孫文靜,以及上海藥物所袁青寧。上海藥物研究所徐華強研究員、尹萬超研究員,以及中國科學技術大學田長麟教授和石攀副教授為共同通訊作者。
                (供稿部門:徐華強課題組)
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